武田宣布发表ICLUSIG® (ponatinib)枢纽性2期PACE血液病试验的终局数据

马萨诸塞州剑桥和日本大阪

(美国商业资讯) — 武田药品工业株式会社(TSE: 4502)今天宣布，《血液》杂志发表ICLUSIG (ponatinib)治疗难治性慢性粒细胞性白血病(CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ ALL)枢纽性2期PACE临床试验的终局数据。该稿件今天上线发布，并将载入《血液》杂志未来的印刷版本中。5年终局结果支持ICLUSIG作为既往治疗药物失效的慢性期CML (CP-CML)患者的有效治疗选择。ICLUSIG是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有抑制BCR-ABL1（CML和Ph+ ALL表达的一种异常酪氨酸激酶）天然型和突变型的强效活性，2016年获得美国食品药品管理局的全面核准。ICLUSIG适用于治疗其他TKI不适用的CML或Ph+ ALL成人患者，包括T315I阳性CML或T315I阳性Ph+ ALL患者。ICLUSIG不适用于、也不推荐用于治疗新诊断 CP-CML患者。

MD安德森癌症中心白血病科副主任、内科教授Jorge Eduardo Cortes, M.D.表示：“PACE试验是既往接受过2种或3种TKI的CP-CML患者中开展的疗程最长、样本最大的研究，其结果向经治医生提供了有关ICLUSIG临床收益和安全性的重要更新信息。PACE终局结果表明，在上述人群中，无论剂量降低与否，ICLUSIG均可提供有临床意义的持久缓解。”

武田高级医学总监、ICLUSIG全球临床主管Frank Neumann, M.D.博士表示：“上述数据发表是ICLUSIG临床项目的重要里程碑，因为它表明，对于既往TKI失效的适用患者，包括其他TKI不适用的T315I突变型患者，ICLUSIG是持续有效的治疗选择。尽管PACE研究分析未评估较低剂量起始治疗对不良事件和缓解率的影响，但进行中的OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CML)试验(NCT02467270)正在回应这一重要问题。”

枢纽性2期PACE试验支持FDA加速审理程序，评估ICLUSIG起始剂量45毫克每天一次在449例CML（270例CP-CML、85例加速期CML (AP-CML)、62例急变期CML (BP-CML)）或Ph+ ALL（n=32例）患者中的有效性和安全性，这些患者对既往TKI治疗药物耐药/无法耐受，或具有T315I突变，其中444例可用于有效性分析指标的评估。终局结果反映的是截至2017年2月6日的数据分析，总样本患者的中位随访期为37.3个月，CP-CML患者的中位随访期为56.8个月。

《血液》杂志报道的5年终局结果如下：

• 267例既往用过多种药物的CP-CML患者（既往用过至少2种TKI的患者>90%）中，159例(60%)在任何时点均获得MCyR，其中144例（可评估CP-CML患者中的54%）获得细胞遗传学完全缓解(CCyR)。同时达到进一步的缓解深度者，包括108例(40%)获得重大分子缓解(MMR)、64例(24%)获得分子缓解4.5 (MR^4.5)。
• 按Kaplan-Meier方法估计，CP-CML患者中，12个月时获得细胞遗传学重大缓解(MCyR)和任何时点获得MMR的患者中，分别有82%和59%在5年时仍保持上述缓解。
• PACE中，CP-CML患者获得的缓解与长期转归指标有相关性，5年时的估计无进展生存率(PFS)/总生存率(OS)分别为53%/73%，耐药/无法耐受和T315I队列中的上述比例接近。
• 2013年10月实施了剂量降低，旨在降低血管阻塞事件(VOEs)的风险，包括动脉阻塞事件(AOEs)。先前对PACE数据进行的一项事后分析提示，AOEs可能与剂量相关，日均剂量强度每降低15毫克，AOEs风险的预期降幅约为33%。PACE中，截至2013年1月处于MCyR或MMR且降低其剂量的CP-CML患者（包括日剂量降至15毫克者）中，≥90%在预防性剂量降低40个月后仍保持缓解。
• ICLUSIG说明书中包含有针对动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭和肝脏毒性的加框警示。
• CP-CML患者中，报告率≥5%的单项严重AEs有胰腺炎(7%)、动脉纤颤(6%)、肺炎(6%)和心绞痛(5%)。总样本人群中，报告率≥5%的严重AEs（不包括疾病进展）有肺炎(7%)和胰腺炎(6%)；动脉纤颤和心绞痛的报告率分别为4%和3%。
• CP-CML患者中观察到最常见（发生率≥40%）任何级别的治疗中出现的不良事件(TEAEs)有皮疹(47%)、腹痛(46%)、血小板减少(46%)、头痛(43%)、皮肤干燥(42%)和便秘(41%)。CP-CML患者中，最常见（发生率≥10% [n≥27例]）的3/4度TEAEs有血小板减少(35%)、中性粒细胞减少(17%)、高血压(14%)、脂肪酶升高(13%)、腹痛(10%)和贫血(10%)。
• 治疗中出现的AOEs（包括心血管、脑血管和周围血管事件）累计发生率随着时间的推移不断升高；31%的CP-CML患者和25%的总样本人群报告至少一项AOE。CP-CML患者和总样本患者中，经暴露校正的新发AOEs发生率在研究全程均保持相对恒定。AOEs类别包含种类广泛的MedDRA优选术语；没有单项优选术语发生于>10%的患者中。
• 对于PACE中包含的进展期CML患者，51例AP-CML患者(61%)和19例BP-CML患者(31%)获得重大血液学缓解(MaHR)。Ph+ ALL患者中，13例患者(41%)获得MaHR。

关于CML、 ALL和费城染色体
白血病是人类骨髓中形成的血液系统肿瘤。慢性粒细胞白血病(CML)是白血病四大类型之一；由粒细胞早期未成熟版本中发生的基因突变所致，这些粒细胞可形成红细胞、血小板和多数类型的白细胞。随后形成一种称为BCR-ABL1的异常基因，将受损细胞转化为CML细胞。CML通常进展缓慢，但也可转变为生长迅速的急性白血病，从而难以治疗。慢性期(CP)是CML的最早期。CP患者白细胞水平异常增高。症状通常轻微，可包括疲乏、无力、气短、腹胀或提前饱胀和体重减轻。

急性淋巴细胞性白血病(ALL)起病于骨髓（骨骼内部的柔软组成部分，在此制造血液细胞）中的白细胞早期版本即淋巴细胞。“急性”这一术语表示该种白血病可迅速进展，若未加医治，有可能在数月内病死。

费城染色体是第9号染色体与第22号染色体的片段互换所形成的异常染色体。该互换导致第9号染色体变长，而第22号染色体变短，从而形成BCR-ABL1，费城染色体与CML和Ph+ ALL相关。

关于ICLUSIG^® (ponatinib)片
ICLUSIG是一种激酶抑制剂。ICLUSIG主要靶点是BCR-ABL，这是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)表达的一种异常酪氨酸激酶。ICLUSIG属于靶向抗癌药，其设计采用了一种基于计算及结构的药物设计平台，针对性地抑制BCR-ABL的活性。ICLUSIG靶向作用于本体BCR-ABL，同时作用于一些蛋白质，这些蛋白质携带有一些导致对治疗药物耐药的突变，包括T315I突变，该突变可导致对其他已获准的TKI的耐药。2016年11月，ICLUSIG获得FDA的全面核准，同时在欧盟、澳大利亚、瑞士、以色列、加拿大、日本已获准。

在美国，ICLUSIG的适应证如下：

• 治疗其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)均不适用的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ ALL)成人患者。
• 治疗T315I阳性慢性粒细胞白血病（慢性期、加速期或急变期）或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。

用药限制：

ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CML患者。

欲了解有关ICLUSIG的进一步信息，请访问www.ICLUSIG.com或拨打1-844-T1POINT (1-844-817-6468)。欲了解有关ponatinib临床试验的进一步信息，请访问www.clinicaltrials.gov。

美国重要安全性信息

警示：动脉阻塞、静脉血栓栓塞、心力衰竭、肝脏毒性

有关完整的加框警示语，请参阅完整处方信息。

• 动脉阻塞：发生于至少35%的ICLUSIG ® (ponatinib)治疗患者，包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病、需要急诊血管再通手术。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。若发生动脉阻塞，应中断或停用ICLUSIG。决定是否重启ICLUSIG治疗时，应权衡收益与风险。
• 6%的ICLUSIG治疗患者发生静脉血栓栓塞。应监测血栓栓塞的证据。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。
• 心力衰竭，包括致死病例，发生于9%的ICLUSIG治疗患者。应监测心功能。若有心力衰竭新发或恶化，应中断或停用ICLUSIG。
• 肝脏毒性、肝脏衰竭和死亡曾发生于ICLUSIG治疗患者。应监测肝功能。若疑诊肝脏毒性，应中断ICLUSIG。

警示与注意事项
动脉阻塞：从1期至2期试验，动脉阻塞包括致死性心肌梗塞、卒中、脑部大动脉狭窄、重度周围血管疾病，发生于至少35%的ICLUSIG治疗患者。2期试验显示，33% (150/449)的ICLUSIG治疗患者发生心脏血管(21%)、周围血管(12%)或脑血管(9%)动脉阻塞事件；部分患者出现1种以上事件。致死性和危及生命的事件发生于治疗起始的2周内，发生时剂量低至每天15毫克。ICLUSIG还能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要血管再通手术。至首次心脏血管、脑血管、周围血管的动脉阻塞事件的中位时间分别为193、526、478天。伴有或不伴有心血管危险因素的患者，包括50岁以下患者，曾经发生上述事件。发生这些事件最常见的危险因素有高血压、高血脂症、心脏病史。动脉阻塞事件多发于高龄者、有下列病史者：缺血、高血压、糖尿病、高血脂症。若疑似发生动脉阻塞事件，应中断或停用ICLUSIG。

静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞事件发生于6% (25/449)的ICLUSIG治疗患者，发生率分别为5% (13/270 CP-CML)、4% (3/85 AP-CML)、10% (6/62 BP-CML)、9% (3/32 Ph+ ALL)。事件包括：深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性浅静脉炎、伴失明的视网膜静脉血栓形成。若患者发生严重的静脉血栓栓塞，应考虑调整ICLUSIG剂量或停药。

心力衰竭：致死性或严重的心力衰竭或左室功能不全发生于6%的ICLUSIG治疗患者(29/449)。9%的患者(39/449)发生任何级别的心力衰竭或左室功能不全。最常见的心力衰竭事件为充血性心力衰竭和射血分数降低（各14例；3%）。应监测患者有无与心力衰竭吻合的体征或症状，按临床指征进行处治，包括停用ICLUSIG。若发生严重的心力衰竭，应考虑停药。

肝脏毒性：ICLUSIG可引起肝脏毒性，包括肝功能衰竭和死亡。1例患者在ICLUSIG启用1周内发生爆发型肝功能衰竭，最终死亡。另发生2例急性肝功能衰竭，最终死亡。死亡患者为BP-CML或Ph+ ALL。重度肝脏毒性发生于各型疾病队列，其中11% (50/449)发生3度或4度肝脏毒性。最常见的肝脏毒性形式是下列指标升高：AST或ALT（所有级别为54%，3度或4度为8%，5%在末次随访时未恢复）、胆红素、碱性磷酸酶。肝脏毒性事件见于29%的患者。至肝脏毒性事件发生的中位时间为3个月。应监测基线肝功能，随后至少每月一次或按临床指征复查。若有临床指征，应中断、减量或停用ICLUSIG。

高血压：治疗中出现的收缩或舒张血压(BP)升高见于68% (306/449)的ICLUSIG治疗患者。53例患者(12%)治疗中出现的症状性高血压（包括高血压危象），判定为严重不良反应。若高血压伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促，可能需要紧急临床干预。基线收缩BP<140毫米汞柱且基线舒张BP<90毫米汞柱的患者中，80% (229/285)发生治疗中出现的高血压；44% (124/285)发生1期高血压，37%发生2期高血压。132例基线1期高血压患者中，67% (88/132)发生2期高血压。ICLUSIG用药期间，应监测并处治血压升高，治疗高血压，以便血压恢复正常。若高血压无法用药物控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。若高血压显著恶化、不稳定或难治，应中断治疗，并考虑评估有无肾动脉狭窄。

胰腺炎：胰腺炎发生于7%（31/449，6%为严重或3/4度）的ICLUSIG治疗患者。治疗中出现的脂肪酶升高发生率为42%（16%为3度或以上）。在6% (26/449)的患者中，胰腺炎导致停药或治疗中断。至胰腺炎起病的中位时间为14天。31例胰腺炎患者中，23例随停药或减药而在2周内消退。用药最初2个月应每2周检查一次血清脂肪酶，随后每月一次或按临床指征复查。有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要停药或减药。若脂肪酶升高伴腹部症状，应停用ICLUSIG治疗，并评估患者有无胰腺炎。若患者症状完全消退且脂肪酶水平低于1.5 x ULN，可考虑重启ICLUSIG。

新诊断慢性期CML中的毒性增加：新诊断慢性期(CP) CML患者一线治疗的前瞻性随机临床试验显示，单药ICLUSIG 45毫克每天一次的严重不良反应风险是单药伊马替尼400毫克每天一次的2倍。中位治疗暴露期少于6个月。该试验因安全性问题而于2013年10月中止。ICLUSIG组的动静脉血栓形成和阻塞发生率至少是伊马替尼组的2倍。ICLUSIG治疗患者的下列发生率高于伊马替尼组：骨髓抑制、胰腺炎、肝脏毒性、心力衰竭、高血压、皮肤/皮下组织疾病。ICLUSIG不适用、也不推荐用于治疗新诊断的慢性期CP-CML患者。

神经病变：周围及脑神经病变发生于ICLUSIG治疗患者。总体而言，20% (90/449)的ICLUSIG治疗患者出现任何级别的一次周围神经病变事件（2%，3/4度）。最常报告的周围神经病变为感觉异常(5%, 23/449)、周围神经病变(4%, 19/449)、感觉迟钝(3%, 15/449)、味觉异常(2%, 10/449)、肌肉无力(2%, 10/449)、感觉过敏(1%, 5/449)。脑神经病变发生于2% (10/449)的ICLUSIG治疗患者（<1%，3/449 – 3/4度）。神经病变患者中，26% (23/90)发生于治疗第一个月期间。应监测患者有无神经病变症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。若疑诊神经病变，应考虑中断ICLUSIG，并进行评估。

眼毒性：导致失明或视物模糊的严重眼毒性发生于ICLUSIG治疗患者。视网膜毒性包括黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血，发生于2%的ICLUSIG治疗患者。结膜刺激征、角膜糜烂或擦伤、眼干、结膜炎、结膜出血/充血/水肿、眼痛发生于14%的患者。视物模糊发生于6%的患者。其他眼毒性包括白内障、眶周水肿、眼睑炎、青光眼、眼睑水肿、眼球充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎、溃疡性角膜炎。基线时及治疗期间应定期开展全面的眼科检查。

出血：严重出血事件（包括致死）发生于6% (28/449)的ICLUSIG治疗患者。出血发生于28% (124/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者严重出血事件发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率均为1% (4/449)。多数出血事件（并非全部）发生于4度血小板减少患者。严重或重度出血者应中断ICLUSIG，并进行评估。

体液潴留：经评定属于严重不良事件的体液潴留事件发生于4% (18/449)的ICLUSIG治疗患者。1例脑水肿患者死亡。发生率>2%的（治疗中出现的）体液潴留事件中，属于严重不良事件者包括：胸膜积液(7/449, 2%)、心包积液(4/449, 1%)、外周水肿(2/449, <1%)。

体液潴留总发生率为31%。最常见的体液潴留事件为外周水肿(17%)、胸膜积液(8%)、心包积液(4%)、外周肿胀(3%)。

应监测患者有无体液潴留，并按临床指征处治患者。按临床指征，可中断、减量或停用ICLUSIG。

心律不齐：心律不齐发生于19% (86/449)的ICLUSIG治疗患者，其中7% (33/449)为3度或以上。据报告，室性心律不齐占所有心律不齐的3% (3/86)，其中1例 为3度或以上。导致起搏器植入的症状性心动过缓发生于1% (3/449)的ICLUSIG治疗患者。

房颤是最常见的心律不齐，发生于7% (31/449)的患者，其中约半数属3度或4度。其他3度或4度心律不齐事件包括晕厥（9例；2.0%）、心动过速/心动过缓（各2例；0.4%）、心电图示QT间期延长、房扑、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、完全性房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失、窦房结功能低下（各1例；0.2%）。其中27例的事件导致住院。

对于体征及症状提示心率过缓（昏厥、头晕）或心率过快（胸痛、心悸或头晕）的患者，应中断ICLUSIG，并进行评估。

骨髓抑制：59% (266/449)的ICLUSIG治疗患者报告骨髓抑制不良反应，3/4度骨髓抑制发生于50% (226/449)的患者。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL患者的此类事件发生率大于CP-CML患者。重度骨髓抑制（3度或4度）见于治疗初期，中位起病时间为1个月（范围<1-40个月）。最初3个月应每2周检查一次全血细胞计数，随后每月一次或按临床指征复查，按推荐进行剂量调整。

肿瘤溶解综合征：2例患者（<1%，1例为AP-CML，另1例为BP-CML）在ICLUSIG治疗期间发生严重的肿瘤溶解综合征。高尿酸血症发生于7% (31/449)的患者。由于晚期疾病患者可能发生肿瘤溶解综合征，在启用ICLUSIG治疗之前，应确保足量补液，并处治高尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：ICLUSIG上市后，治疗患者中有发生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，又名后部可逆性白质脑病综合征(PRES)）的报告。RPLS是一种神经系统疾病，其体征和症状可表现为癫痫、头痛、警觉度降低、精神功能改变、失明、其他视力和神经系统障碍。常表现高血压，根据脑磁共振(MRI)的支持性发现进行诊断。若诊断RPLS，应中断ICLUSIG治疗，只有在该事件消退后且继续治疗的收益大过RPLS的风险时，方可重启治疗。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：由于ICLUSIG可损害伤口愈合，应在大手术之前至少1周中断ICLUSIG。1例患者在胆囊切除术后38天发生严重的胃肠道穿孔（瘘）。

胚胎胎儿毒性：按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。动物生殖研究显示，在胚胎器官形成期间给予妊娠大鼠口服ponatinib，在低于人类推荐剂量的暴露量时，可引起不良发育效应。应告知孕妇该药对胎儿有潜在风险。育龄女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。

不良反应
最常见不良反应：总体而言，最常见(≥20%)的非血液系统不良反应为腹痛、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、动脉阻塞、疲乏、高血压、发热、关节痛、恶心、腹泻、脂肪酶升高、呕吐、肌痛、肢端疼痛。血液系统不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。

欲报告疑似不良反应，请拨打武田电话1-844-T-1POINT (1-844-817-6468)或FDA电话1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
CYP3A强抑制剂：应避免合并用药，若合并用药无法避免，ICLUSIG应减量。
CYP3A强诱导剂：避免合并使用。

特殊人群用药
育龄男女：孕妇服用ICLUSIG可损害胎儿。女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后3周内应采取有效的避孕。Ponatinib可能损害女性生育力，此类效应是否可逆尚属未知。育龄女性在启用ICLUSIG之前应验证妊娠状态。

哺乳： 建议女性在ICLUSIG治疗期间及末次给药后6天内避免授乳。

请访问美国版处方信息：http://www.iclusig.com/pi

关于武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE: 4502)是一家全球性研发驱动型制药公司，致力于将科学转化为改变生命的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注于肿瘤学、胃肠病学、神经科学治疗领域、疫苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发，以保持创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于创新产品（尤其是肿瘤学和胃肠病学）及武田在新兴市场中的布局。武田的员工约有3万名，在70多个国家中与合作伙伴在医疗保健领域携手合作，致力于改善患者的生活品质。欲了解进一步信息，请访问https://www.takeda.com/newsroom/。

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